JACS:Lewis酸催化的外消旋N-磺酰基氮杂环丙烷的动态动力学拆分

更新日期:2019-04-22
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导读


近日,安徽师范大学化学与材料科学学院柴卓教授课题组报道了外消旋2-(杂)芳基-N-磺酰基氮杂环丙烷在Lewis酸催化下,通过C-N键断裂与亲核试剂发生立体归一化的动态动力学拆分反应。相关工作发表在J. Am. Chem.Soc.上(DOI:10.1021/jacs.8b10217)。

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能够有效地将外消旋混合物转化为有价值的单一对映异构体的催化方法的开发已成为不对称催化中最关键的目标之一。与简单的动力学拆分方法相比,催化立体归一化包括动态动力学拆分(DKRs),立体相转化和DyKATs,可使外消旋混合物的两种对映体完全转化为期望的单一对映体的产品。

Lewis酸催化的外消旋供体-受体(D-A)环丙烷以立体归一方式的开环反应已经取得了许多进步。目前外消旋氮杂环丙烷的对映体聚合催化体系主要限于过渡金属催化,包括通过形成手性π-烯丙基钯中间体的外消旋烯基氮杂环丙烷的Pd催化的IDyKATs(图1a)和外消旋2-芳基-N-磺酰基氮杂环丙烷与芳基碘化物的Ni催化的对映体聚合交叉偶联(图1b)。与在外消旋D-A环丙烷的立体聚合转化中取得的巨大成功相反,手性Lewis酸催化仅通过由C-C键裂解产生的甲亚胺叶立德中间体的外消旋D-A氮杂环丙烷上取得了成功(IIDyKATs,图1C)。

1:外消旋氮杂环丙烷的立体归一化(来源:J. Am. Chem.Soc.

尽管与环丙烷结构相似,但用外消旋2-芳基-N-磺酰基氮杂环丙烷的不对称Lewis酸催化的动态动力学拆分仍未有报道。作者在其课题组之前报道的Lewis酸催化的SN2型式的氮杂环丙烷的动力学拆分的基础上,报道了例外消旋2-(杂)芳基N-磺酰基氮杂环丙烷通过C-N键裂解与醛,富电子(杂)芳烃和胺的立体归一开环反应,并得到了一系列有价值的手性含氮分子,反应通过使用简单且可商购的CuI-手性BINAP催化剂体系。

作者首先选用外消旋氮丙啶1a作为模版底物对该[3+2]环化反应进行了条件优化。发现当使用[(CH3CN)4Cu]PF6(S)-BINAP的催化剂组合,甲苯作溶剂室温条件下为该反应的最佳反应条件(图2entry6)。

2:条件优化(来源:J. Am. Chem.Soc.

得到最佳条件后,作者又研究了不同的醛的底物范围(图3)。对于一系列取代的吲哚-3-羧基醛2b-2g,都能以高产率和高的ee值进行反应。在反应活性和对映选择性方面,吲哚环上带有给电子基团的底物通常比带有吸电子基团的底物更有利(3ab-3ag)。应当注意的是,2中氮原子的庞大的非吸电子TIPS保护基团对于该反应是至关重要的。用Me等烷基取代该基团会导致复杂的反应体系,而缺电子基团如TsBoc则不会产生反应。并且富电子取代的苯甲醛和吡咯基以及呋喃基甲醛在反应(3ah-3ak)中也具有良好的耐受性。α,β-不饱和醛,包括取代的肉桂醛(3al-3aq)和杂环3-2-呋喃基)烯醛(3ar-3as)也能够适用于该反应。然而,该模式不能很好的适用于脂肪醛如3-苯基丙醛和环己酮,因为在相同的反应条件即使每种反应物增加到5.0当量,也只能观察到较低的产率(<30%产率)和对映选择性(<20ee)。

3:醛的底物拓展(来源:J. Am. Chem.Soc.

作者接下来研究了氮杂环丙烷的底物范围(图4)。对于衍生自富电子苯乙烯的氮杂环丙烷来说,具有邻位甲氧基的氮丙啶1b在该反应中具有良好的耐受性,以高产率和对映选择性得到产物3ba。在不存在甲氧基的情况下或当它被诸如Br的卤素取代时或当它在苯环的间位(3ca)时几乎不发生反应,这表明在反应过程中氮杂环丙烷2-碳原子上具有显著的正电效应。对位带有甲硅烷氧基或乙酰氧基取代基的氮丙啶1d1f得到更高对映选择性的产物3da3fa,值得注意的是,尽管需要更高的催化剂负载量和延长反应时间,间位具有卤素的氮丙啶1p也具有良好的耐受性。含有杂环的两个氮丙啶也分别以高产率得到3qa3ra,尽管对映选择性略微降低。氮丙啶苯环含有芳基磺酰基的底物也显示出对反应性具有显着的取代基效应:带有吸电子基团的底物在该反应中具有更高的反应活性,产率和立体选择性也总是较高的(3ga-3mn)。

4:氮杂环丙烷的底物拓展(来源:J. Am. Chem.Soc.

作者接着又研究了Lewis酸催化的吲哚与氮杂环丙烷的[3+2]环化反应(图5)。在略微改变的反应条件下,一系列取代的吲哚在与1a都能够很好的反应,以优异的产率,对映选择性和非对映选择性得到相应的产物。2-3-吲哚基)氮杂环丙烷底物也能够适用于该反应,以良好的产率及优异的对映选择性得到环化产物(6na6oa。此外,两个苯并呋喃基取代的氮杂环丙烷(5qa5sa)反应效果良好,并且这代表了例2-杂芳基氮丙啶的催化不对称开环反应。

5:吲哚的[3+2]环化反应(来源:J. Am. Chem.Soc.

接下来作者又研究了2-芳基氮丙啶与富电子(杂)芳烃的Friedel-Crafts型反应(图6)。在上述Lewis酸催化体系下一系列富电子取代的苯和一些杂芳烃如吲哚和吲嗪,在该反应中都具有良好的耐受性,并且通常具有高产率和高对映选择性以及极好的区域选择性。8ka的克级规模实验证明该反应还可用于大量制备,可以与其他合成这类化合物的方法互补。

6:富电子(杂)芳烃的Friedel-Crafts型反应(来源:J. Am. Chem.Soc.

该反应还可以很好的适用于芳香胺和脂肪胺与外消旋氮杂环丙烷1的氨解,以制备各种在药物和手性配体/有机催化剂中广泛存在的邻二胺(图7)。一系列脂族仲胺在该体系中运行良好,以极好的产率和独特的区域选择性得到相应的手性邻二胺10aa-10ad10ad以克级规模进行,反应产率和对映选择性均没有明显降低。与先前的发现类似,芳香胺通常需要降低反应温度(10ae)或在稀释的条件进行(10af10ag)以确保高的对映选择性。在苯环中带有CF3基团的苄胺在反应中也能够很好地反应(10ah),带有庞大TBS基团的氮杂环丙烷1d1a相比效果较差(10ddvs 10ad)。

7:氮杂环丙烷与胺的开环反应(来源:J. Am. Chem.Soc.

通过控制试验研究(图8),表明这种立体归一反应的机理与IDyKAT的机理一致,其中外消旋氮杂环丙烷的对映体互变是通过两个非对映体底物-催化剂紧密离子对的快速平衡实现。然后亲核试剂以SN2型式进攻芳基取代的C2原子,这与Johnson先前在相关D-A环丙烷化学中提出的类似。

7:机理研究(来源:J. Am. Chem.Soc.

为了说明该反应的潜在用途,作者又进行了一些衍生化实验(图8)。首先,利用富电子芳基固有的高亲核性,在催化量的L-CSA存在下8aa与多聚甲醛反应,以良好的收率得到手性螺环吡咯烷11,并且没有对映选择性的损失。二胺产物10ad中的N-Ts基团可以通过在甲醇、镁屑条件下除去,接着环化内酰胺化以76%的产率得到哌嗪-药物中最常见的氮杂环之一,并且产物的对映选择性基本完全保持。

7:产物转化(来源:J. Am. Chem.Soc.

总结:安徽师范大学化学与材料科学学院柴卓教授课题组实现了Lewis酸催化的2-(杂)芳基N-Ts氮杂环丙烷和(杂)芳香醛以及1,3-二取代吲哚的[3+2]环化反应、与富电子(杂)芳烃的不对称FriedelCrafts反应以及与胺的不对称氨解的立体归一化反应。初步的机理研究表明,这种立体汇聚过程可能是通过IDyKAT进行的。廉价且易得的催化剂和底物,优异的产率和可放大性,高的对映和非对映选择性以及温和的反应条件使得该方法成为一系列手性含氮化合物的有吸引力的替代合成方法。

撰稿人:残丶月丿

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